De la construcción destaca el Panteón Real que se ubica a los pies de la iglesia tomando el relevo del cementerio real instalado hasta entonces en la iglesia de San Salvador de Palat del Rey. Los policromados que revisten sus bóvedas y los excepcionales capiteles le otorgan la categoría de único dentro del mundo románico.

San Isidoro fue construido entre los siglos XI y XII a instancias de los reyes Fernando I y Sancha. A éste le precedía el templo mandado levantar por Sancho I años antes para albergar las reliquias de Pelayo y junto al cual habría otro más pequeño y mucho más antiguo dedicado a San Juan Bautista.

El monasterio de San Pelayo fue arrasado por las tropas árabes y Alfonso V lideró una reconstrucción marcada por la pobreza de sus materiales. Barro y ladrillo para acoger otra comunidad de monjas confinada a custodiar el cementerio real.

Bajo el reinado de Fernando I, éste y su esposa Sancha se proponen dignificar la iglesia palatina y sustituyen el templo de tapiales por otro de piedra que marcará la entrada del románico en el Reino de León. Más adelante, la infanta doña Urraca, hija de ambos, acometerá una ampliación que se vio continuada por su sobrina-nieta Sancha Raimunda.

La comunidad de monjas benedictinas fue sustituida por un Cabildo de Canónigos Regulares que en 1956 fue transformado en Instituto Secular Sacerdotal que, desde entonces, atiende la Colegiata, el templo, el museo, el archivo y biblioteca y la editorial y librería isidoriana.

El Panteón de los Reyes y las dos puertas de la fachada (las del Cordero y el Perdón) constituyen las primeras manifestaciones del arte románico en territorio leonés. Posteriormente, el templo fue recibiendo añadidos góticos, renacentistas y barrocos.

Fue en San Isidoro donde se celebraron las Cortes de 1188 convocadas por Alfonso IX, último Rey de León que, si bien no constituyen las primeras cortes democráticas, sí establecen los orígenes del parlamentarismo en Europa al ser las primeras en las que participa un estamento distinto a la nobleza y el clero, la ciudadanía, con una representación de las ciudades.